Zu den Fernsehauftritten von Matthew Arkin zählen wiederkehrende Rollen in Get Shorty, Rescue Me und 100 Centre Street sowie Gastauftritte in NCIS, Aquarius, Switched at Birth, Harry's Law, der PBS-Pilotfolge Copshop, Medium, Third Watch, Hack, The Education of Max Bickford, Ed, Law and Order, Law and Order: Criminal Intent, Law and Order: SVU, Kojak und All My Children. Zu seinen Filmauftritten gehören die Indie-Produktionen Margot at the Wedding, Second Best, Raising Flagg, The Curse und Bittersweet Place sowie Death to Smoochy, Liar, Liar, North, An Unmarried Woman und Chu Chu and the Philly Flash. Auf dem Broadway spielte Arkin in Neil Simons The Sunshine Boys neben Jack Klugman und Tony Randall, Mr. Simons Laughter on the 23rd Floor und im Manhattan Theatre Club's Losing Louie. Weitere Auftritte in New York umfassen die Ursprungrolle des Gabe in Donald Margulies' Pulitzer-Preis-gekröntem Dinner with Friends (Drama Desk Nominierung), Moonlight and Magnolias am MTC, Rounding Third und War in Paramus. Im Regionaltheater spielte er in The Sisters Rosensweig, The Siegel, All the Way, The Whale, The Prince of Atlantis und Our Mother's Brief Affair, alle am South Coast Rep, Surf Report am La Jolla Playhouse, The Scene am Hartford Stage Company, Around the World in 80 Days am Cape Playhouse, Rounding Third am Chicago's Northlight Theatre, Talley's Folly am The Bay Street Theatre, Guys and Dolls am Seattle's 5th Avenue Theater und Sight Unseen am The George Street Playhouse. Er ist Leiter des Acting Intensive Program am South Coast Repertory, Gastprofessor am Dodge College of Film and Media Arts der Chapman University und hat am HB Studio in New York City unterrichtet. Außerdem ist er Autor des Spannungsromans In the Country of the Blind.
